Urodzony w Nowym Orleanie jako Malcolm John Rebennack, swoją muzyczną karierę zaczynał grając w miejscowych klubach. Jako aktywny muzyk sesyjny, nagrywał z takimi artystami jak The Rolling Stones, Van Morrison, Sonny & Cher, Frank Zappa, Harry Nilsson i inni. Jego muzyka łączyła blues, pop, folk, jazz, boogie woogie oraz rock and roll.
W całej swojej karierze Dr John wydał ponad 30 albumów, został nagrodzony sześcioma nagrodami Grammy, a w 2011 roku został wprowadzony do Rock and Roll Hall of Fame.